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蛇毒突触后神经毒素的结构 一化学修饰对毒性的影响

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   日期:2015-04-06     浏览:38    评论:0    
核心提示:化学修饰主要用于弄清蛋白质结构和功能的关系。它仅适用于可以被修饰的氨基酸功能的研究,到目前为止还无法对缬氨酸、甘氨酸、脯氨酸等进行修饰,对苯丙氨酸的修饰也很困难。对于不能被修饰的氨

化学修饰主要用于弄清蛋白质结构和功能的关系。它仅适用于可以被修饰的氨基酸 功能的研究,到目前为止还无法对缬氨酸、甘氨酸、脯氨酸等进行修饰,对苯丙氨酸的修饰 也很困难。对于不能被修饰的氨基酸,它们在蛋白质分子中的作用只能通过其他方法来研 究。肽的化学合成为研究氨基酸功能提供了一个好方法,但这种合成并非容易,其他方法 还有X射线衍射和各种光谱分析。

(一)对氨基的修饰

乙酰胆碱、D-箭毒块茎碱、十烃季铵以及其他能与胆碱能受体结合的化合物(包括 拮抗物)都含有正电荷,因此认为突触后神经毒素中的正电荷也是它们起作用必不可少 的,这样对氨基的修饰变得十分重要而且有意义。对氨基的修饰方法有多种,可分为三 种类型:①把原来带正电的氨基修饰成带负电荷的基团:其做法是先用磷酸吡哆醛与毒 素作用,然后用含有氢硼化钠的Shiff’s碱还原,这样可以把氨基修饰成带负电荷的基团: ②把氨基修饰成不带电荷的基团。可以用乙酰基化、氨甲酰化、丹磺酰化和硝基苯化的 方法来实现。③保留原来的正电荷。可以用狐基化修饰成仍然带正电荷的基团。

所有的突触后神经毒素都含有游离N-端氨基,LyS27、LyS/Arg53和短链神经毒素中的 Lys53这些保守或不变氨基酸都含有氨基。对Ly27和LyS/Arg53这两个位置上氨基的作用 可以通过比较其他这两个位置上不是这些氨基酸的毒素获得间接知识。从表3-15-1可 见,有5种毒素的27位不是Lys,其中顺序2和顺序57这4种毒素的27位上被Glu 取代,顺序39毒素的27位上被Met取代,这5种毒素的毒性都正常。阅读以后的论述 后会知道对短链神经毒素,LyS27 和Lys53位乙酰基化对毒性影响较大,而对于长链神经毒 素影响较小。有两种长链神经毒素较特别,一个是从眼镜蛇外里海亚种(A^;+an. oxkna)蛇毒中分离的Toxin I,它的53位是谷氨酸,因此含负电荷,这种毒素的毒性 很小;另一个是一种长链神经毒素,与Toxin I相似,是从半环扁尾蛇sewz'- 蛇毒中分离的Ls II ,它的53位为天门冬氨酰胺,为中性,该毒的毒性也很小。 Toxin I毒性小主要归于53位上的这种突变,因为其他部位上的氨基酸与正常的长链毒 素相同;LsI的毒性下降部分还归于其他部位的突变,如31位的Asp被Asn取代,在 C-端缺几个氨基酸(与一般长链毒素相比),而这些氨基酸在正常长链毒素中都带一些正 电荷,这可能也是Ls I毒性下降的原因。

有关氨基的修饰多以Siamensis toxin为材料,该毒素有6个氨基,可以被氨甲酰化、 乙酰化和胍基化。氨甲酰化可以产生单氨甲酰化到六氨甲酰化的6种衍生物,除六氨甲酰 化衍生物外,其他几种衍生物都有数种异构体,其中只有单氨酰化衍生物的6种异构体可 以通过Bio-Rex-70柱层析得到分离。彻底的氨甲酰化以后,改变了毒素的净电荷,从原来 在中性条件下带4个正电荷变成带2个负电荷,它的毒性由原来的LDlOOug/kg鼠 下降到3 OOO^g/kg鼠,与原来相比只剩下3%的毒性。这种残存的毒性不是因为污染或 不完全氨甲酰化的结果,因为用氨基酸成分分析和羧甲基纤维素层析都证明是纯的六氨 甲酰神经毒素。与未甲酰化前相比,六氨甲酰神经毒素毒性十分低,它的毒性用摩尔表示为DL50 = 0. 37umol/KG鼠,D-氯化箭毒块茎碱的DUeOJ^mol/kg鼠,所以尽管毒性 已很低,但仍与箭毒相当。六氨甲酰化神经毒素含有2个负电荷,但仍然能与乙酰胆碱受 体结合,对乙酰胆碱受体有亲和力而又具有负电荷的物质很少。Siamensis toxin的毒性 随着被甲酰化程度的增加而降低,对能引起呼吸困难这种病理现象也是如此,六氨甲酰毒 素在某种剂量下可以产生呼吸困难并可维持30min,而未修饰毒素在同样剂量下可以持 续6h。被修饰的毒素可逆性及作用速度比原来增大,如给鼠注射致死剂量的六氨甲酰化 毒素,30min左右就死亡,而未氨甲酰化毒素6h后实验动物才死亡。修饰后的毒素在体内 被清除的速度快,一般地说可逆性大的毒素所需的致死剂量都比较大,而且使动物死亡的 速度也快。

Siamensis toxin的6种单乙酰化衍生物的致死剂量都为150/ixg/kg鼠,毒性比未修 饰毒素小2/3,它们与受体的结合特性没有改变。在6个氨基中,Lys23的氨基对修饰剂最 敏感,1^349的氨基最不敏感,敏感与否是指与修饰剂反应的难易。从蛇毒中 分离的Toxin naja 3毒性与Siamensis toxin相似,其结构顺序也高度相似,它有5个氨 基,49位是精氨酸,Toxin naja 3的五氨甲酰化物的毒性比Siamensis toxin的五氨甲酰 化物大3倍,剩下的毒性为原来的20%,而相应的Siamensis toxin修饰物毒性只是原来 的7%,而且是5种氨甲酰化物的混合物。

Erabutoxin b的LD50=120^g/kg鼠,分子类型为62-4,属短链神经毒素。对它进行 酰化产生的单酰化衍生物有5种,可以通过Bio-Rex-70层析分开,对1^827和Lys47分别 乙酰化后其活性分别降低83%和92%,而对其他氨基进行修饰则不影响其毒性。1^827与 修饰剂反应最容易,而Lys4^lj最难。Erabutoxinb的不同单乙酰化物毒性相差很大,这说 明短链神经毒素的某些关键氨基酸对修饰是敏感的,这种敏感性对于长链神经毒素来说 不太强。

Grazyan等(1983)用黑颈眼镜蛇(".蛇毒中的Toxin a为材料进行单乙 酰化修饰,用离子交换和HPLC可分离出5种单乙酰化修饰物,它们分别是Lys15、Lys27、 1^847、1^851被单乙酰化以及N-端氨基被单乙酰化的产物。另外还获得N被甲酰化和 Try29被硝基磺酰化的衍生物。C.D谱分析发现这些修饰产物与未修饰前的毒素相比高级 结构没有多大的变化。但用发射和激发荧光光谱法测定Try29环境的改变情况发现:① LySlJ Lys27乙酰化后对于Tyr25向Trp29能量传递的效率分别增加了 10%和30%;② Lys51被乙酰化后,发射荧光光谱的强度增大了 16%;③对Lys47和N-端氨基乙酰化不影 响荧光光谱的性质。用鱼电器官乙酰胆碱受体丰富的膜碎片为材料,测定7种修饰产物 与3H-标记Toxin a之间竞争结合的特性,发现自然毒素的KD = 2X10-um0l/L,N-端被 乙酰化的毒素KD = 3X 10_11mol/L,Lys29被乙酰化的毒素KD=7X 10_11mol/L,1^15乙 酰化物的毒素Kc^gXlCTUmol/L,Lys51乙酰化的毒素Kr^gXlO-Umol/L, Lys27乙酰 化的毒素KD = 29X10-nm0l/L,Lys47乙酰化的毒素KDsSZXlO^mol/UTry^被硝基 苯磺酰化的毒素KD^SOXlCTUmol/L。从这些数据可以得出结论,1^327、丁1^29和1^^47是 毒素结合受体重要的氨基酸,但并非是必需的;而LySl5、Lys51和N-端氨基对结合作用的 贡献很少。

对其他短链神经毒素的修饰工作也做了不少。眼镜蛇毒素(Cobrotoxin)的LD50 =5/ug/kg鼠,分子类型为62-4。对Lys27进行三硝基苯化作用不影响其毒性,但如果硝基苯 化修饰后再对1^853进行修饰则毒性几乎完全消失。如果4个氨基都被修饰后,则活性只 有原来的2%,它和抗血清反应的能力丧失,这说明毒性的下 降是由于分子构象被搅乱引起的,并不仅仅是加了 2个三硝基苯基后体积变大的原因。 如果单独对Lys353进行三硝基苯基化修饰,则活性下降很少。Erabutoxin b也有类似的现 象,如分别对1^827和Lys„进行乙酰化毒性下降较小,但如同时对这2个氨基酸残基进行 修饰则可以引起毒性急剧下降。这也可能适用于其他短链神经毒素,因为lys27和lys853是 十分关键的。

胍基化对毒性影响甚小,这可能因为胍基化没有改变氨基的电荷特性。对Siamensis toxin的5个Lys进行胍基化,毒性仅下降50%。对眼镜蛇毒素的3个Lys进行胍基化, 其活性没有影响,把剩下的N-端氨基进行三硝基苯化其活性仍不变。

Erabutoxin a、Erabutoxin b和Erabutoxin c是从同一种蛇毒中分离出的3种突触 后神经毒素,它们的氨基酸顺序十分相似,而且具有相同的致死活性。a和b分子中的氨 基分布相同,c的Lys51缺失,而其他都与a和b相同。对a和b的5个氨基进行胍基化处 理,两种毒素的毒性都下降了 50%,对c中的4个氨基进行胍基化处理,按理毒性也应该 下降50%,但实际上降低了 85%,这其中的原因目前还无法解释。

从对氨基的修饰来看,氨基对毒性不是必不可少的,但27位和53位保持正电荷有重 要作用,尤其对62-4型突触后神经毒素,作用更大。

(二)对精氨酸的修饰

神经毒素在37位都有一个不变精氨酸。在拟箭毒毒素中,除了 N-端都有一个可带正 电荷的氨基外,Arg37则是另一个都共有的带正电荷的氨基酸基团,再其他的正电荷都不 是共有的,都具有一定的局限性。人们肯定会认为Arg37是必需氨基酸,因为其他胆碱能 的配体都具有这种正电荷,但实验结果似乎不是这样。眼镜蛇毒素含有6个精氨酸,用苯 甲酰甲醛与精氨酸残基反应时,不同位置的精氨酸反应与pH有关。在PH6.0时,Arg28 被修饰,其毒性不变;在pH6. 7时,Arg28和不变氨基酸Arg37被修饰,毒性下降了 75%; 在pH7. 5时,Arg28、Arg3。和Arg37被修饰,毒性还剩3% ;当pH8. 0时,最后一个Arg4。也 被修饰,毒性还剩下原来的2%;八^43和八^67始终不被修饰。

必需氨基酸是指对毒性绝对需要的氨基酸,如对它修饰其活性就会全部消失。Arg37 被修饰后仍有25%的毒性被保留下来,按照必需氨基酸的定义,Arg37应属于非必需氨基 酸。但也有反对意见,这些人认为:虽然不同Arg被修饰是依赖pH变化的,但在pH7. 6 情况下不可能修饰作用仅发生在八^28和Arg372个精氨酸上,Arg3。和Arg43可能在某种 程度上进行少量的反应。在PH6. 7 27°C下用100倍摩尔数的苯甲酰甲醛与毒素反应lh, 氨基酸分析发现有1.9个精氨酸被修饰,这说明还有一定量的八^37未被修饰,因为这 1. 9个精氨酸中可能有Arg3。和Arg43。这些未被修饰的八印37在pH7. 5和8. 0时反应彻 底,致使剩余毒性降到2%3%。这种观点认为毒性最后只剩2%是由于八印37被彻底修 饰的原因,而不是修饰了 Arg3。和Arg43所致。另一方面,与苯甲酰甲醛的反应在中性条件 下是一种可逆反应,因此各种修饰物的剩余毒性与测定前或进入体内后衍生物的去修饰 有关。总之对于Arg37是否为必需氨基酸的问题现在还没有完全弄清,像这类经修饰后仍

有剩余毒性的残基很难判定是否是必需氨基酸,要想做判断还必须进一步研究,其中包括 用更为温和的修饰剂,把修饰后产物中未被修饰的部分和没有活性的二聚体除去等,在这 种情况下再检测是否仍有毒性。

用细菌(Arthrobacter)分泌的蛋白酶可以水解Siamensis toxin的C-端,水解的结果 是从C-端除去二肽、三肽或四肽,当四肽Arg—Lys一Arg—Pro被除去后,毒性从lOOjug/ kg鼠降到200pg/kg鼠,而去除二肽或二肽其毒性降至150ug/kg鼠。Samensis toxin C- 末端的2个精氨酸是非必需氨基酸是可以理解的,因为这种尾端只存在于长链神经毒素 中,对毒性的影响不大。在长链毒素中有一种叫“短缺毒素”的物质,分子类型66-5,它也 没有这个碱性尾巴,但毒性与其他正常长链神经毒素相似。Toshia (1987)对长链突触后 神经毒素a-Bungarotoxin和Laticauda colubrina b的C-端尾巴的作用进行了研究。它用 羧肽酶P把这两种毒的C-端切去4个5个氨基酸残基,然后用核磁共振和C. D谱测定 毒素结构变化的情况,结果发现除去C-端几个氨基酸对分子构象没有大的改变,也就是 说,长链突触后神经毒素的C-端对肽链高级结构的维持作用不大。但竞争结合试验发现, 去除C-端肽段的2种毒素与受体结合的强度变小,这可能是由于C-端的碱性基团直接与 受体相结合。

(三) 对羧基的修饰

眼镜蛇毒素有7个羧基,其中6个都可以被甘氨酸甲酯酰胺修饰,修饰作用在水溶性 的碳化二亚胺中活化进行,修饰的羧基包括不变氨基酸Glu31。经上述修饰后其活性降低 了 25%。          第7个羧基Glu21只有在6mol/L盐酸胍的存在下才能被修饰,但这种修饰作用 伴随着失活,失活的原因可能由于构象改变,因为被修饰后的衍生物与抗血清反应的活性 也消失。

(四) 对色氨酸的修饰

不变色氨酸的作用吸引了许多科学工作者,在这方面也做了大量工作。Toxin B和 Naja 4结构上与长链毒素Siamensis toxin相似,毒性都为LD1(X) = 100fxg/kg鼠,当这3 种毒素在过甲酸中进行臭氧化作用后其毒性保留50%80%。用2-羟-5-硝基溴苯或2- 硝基-5-羧基苯磺酰氯处理后其毒性的大部分仍然保留。当用2-羟-5-硝基溴苯处理Siamensis toxin 后, 用凝胶过滤和离子交换相结合的方法从中分离出 3 种修饰衍生物 ,其中 有2种衍生物在2个位置上发生了修饰作用,残存的毒性分别为20%和30%,          第3种衍 生物仅发生了一次修饰作用,残存的毒性为50%。从眼镜蛇泰国亚种(见na知 蛇毒中分离的Toxin 7c毒性为LD1(X) = 150fig/kg鼠,分子类型为62-4,把它 用臭氧化处理,然后分离含有N-甲酰犬尿氨酸的修饰衍生物,测定这种衍生物的残存毒 性为8%。眼镜蛇毒素和Toxin 7c的顺序相似,仅一个氨基酸残基之差。对这种毒素用几 种试剂进行色氨酸的修饰,发现毒性下降了 94%98%这说明62-4型毒素对色氨酸的 修饰比长链毒素要敏感。其他的62-4型毒素也有类似的现象,如Embutoxin b用80倍摩 尔浓度的2-羟-5-硝基溴苯处理后毒性下降了 90%。

从埃及眼镜蛇蛇毒中分离的ToxinaLD50 = 55jug/kg鼠,分子类型为 61-4,对它的色氨酸进行甲酰化处理,其混合物的毒性为原来的50%。这说明对于短链毒 素甲酰化作用和其他色氨酸修饰试剂相比作用较小,也可以认为61-4型分子比62-4型分子在结构上有更大的稳定性。

上面已经说过,Toxin 7c经修饰后,分离的N-甲酰犬尿氨酸的修饰衍生物残存的毒性为 8%。这个数值很重要,根据它可以得出结论:不变氨基酸——色氨酸不是必需氨基酸。对于其 他短链神经毒素的修饰物还没有被分离,一般都用加大修饰试剂来保证修饰完全,残存的毒性 也少。Karol等(1984)研究了突触后神经毒素分子表面色氨酸对10-(羧乙基)_黄素的敏感 性,结果表明,短链神经毒素Erabutoxin a、Erabutoxin b、Erabutoxin c和眼镜蛇毒素中的 Trp29对这种化学物质敏感,长链神经毒素A-Cobrotoxin和a-Bungarotoxin的Trp29对这种 化学物质也敏感,这说明了印29这个残基是暴露于环境中的。

对长链或短链神经毒素的色氨酸、酪氨酸或精氨酸进行修饰后一般都会发生聚积作 用。蛋白质浓度高或分子中导入较多芳香基团会加强这种聚积作用。二聚体或多聚体一 般活性都较低或没有活性,因此测定活性时应选单体衍生物,这种单体衍生物可以通过凝 胶过滤而分离出来。Siamensis toxin经冷冻干燥可以产生2种不同类型的二聚体,这2 种二聚体可以通过CM-Cellulose柱层析而得到分离。这2种二聚体的毒性相同,LD1OT = 500/xg/kg鼠,以摩尔数计算其毒性为单体的40%。二聚体毒性低,而药理性质和单体十 分相同。二聚体与受体结合的可逆性差,一旦结合到受体上就不易下来,它可以引起呼吸 障碍达48h,而同样毒性剂量的单体则只能维持6h。由于二聚体与受体结合缓慢,所以注 射到体内的二聚体可能有一部分在没与受体结合前就被排出。用N-羧酸-D,L-丙氨酰胺 处理Siamensis toxin,在该分子中引入约70个丙氨酸,这70个丙氨酸组成3个4个多 肽分布在毒素分子上,每个多肽约20个丙氨酸。这种被修饰的毒素对抗血清仍有作用, 推测也还有神经毒性,因为它可以抑制1251标记的Siamensis toxin与乙酰胆碱受体的结 合。

(五)酪氨酸的修饰

所有神经毒素和大部分膜毒素在25位上都是酪氨酸,只有几种膜毒素该位置上被 Phe保守地取代。对长链神经毒素Toxin B和Siamensis toxin的酪氨酸进行硝基化处理 后其毒性只下降20%30%。从黑颈眼镜蛇蛇毒中提取的Toxin a LD100

= 90/ug/kg鼠,分子类型为61-4,对它的25位上酪氨酸进行修饰后其残存活性仍高达 60%。Toxin TC和眼镜蛇毒素都含有2个酪氨酸,其中之一是Tyr25,到目前为止还不能 做到只修饰不变酪氨酸而不影响另外一个酪氨酸。这2种毒素经硝基化后构象发生了很 大的变化,从而引起彻底失活,对眼镜蛇毒素的2个酪氨酸进行碘化作用不影响其活性。 这可能说明碘化作用是一种比硝基化作用更温和的方法。

不变酪氨酸很显然对于神经毒素的功能不是必须的,在两类神经毒素中这种氨基酸 所处的微环境不同。在长链毒素中,不变酪氨酸是敏感的,可以在不改变分子折叠状况 下进行反应,10倍摩尔量的四硝基甲烷就足以完成修饰反应,酪氨酸的pKa值在10. 5 11. 0范围内,这个值与游离状态相近。在短链毒素分子中,1 000倍的四硝基甲烷也只能 对不变酪氨酸缓慢修饰,它的pKa在11. 612. 0之间,这个数值从另一方面说明不变 酪氨酸在短链毒素中不暴露在分子外部。Karol等(1984)研究了突触后神经毒素中酪氨 酸对10-(羧乙基)-黄素的敏感性,结果表明所研究的神经毒素Tyr25对这种化学修饰剂 不敏感,而Cobrotoxin中的Tyr3_ a-Bungarotoxin中的Tyr55对它敏感。


长链毒素多了一对二硫键,这对二硫键可以被选择性地还原和性仍很高。从金黄眼镜蛇蛇毒中分离出的Toxin ZVaja naja蛇毒中分离出的Toxin U LD5。为65;xg/kg鼠,这2 型。Toxin a用碘乙酸修饰引入2个负电荷后其毒性下降了 __^rnrt'0in DI不引入负电荷其毒性下降8%,如果对眼镜蛇毒素进行完全的还原和烷基化,它的结构被破坏,毒性也完全消失,如果用空气缓慢地对失活的毒素进行氧化,则二硫键可以恢复,毒性也可以恢复。Andre等(1980)用二硫苏糖醇对9种 短链突触后神经毒素进行还原,然后让空气自然氧化恢复,用远紫外、C.D谱分析恢复过 程中肽链重新折叠的动力学,结果发现有3个毒素恢复得较慢,比另外6种毒素慢4倍 10倍。对它们的氨基酸顺序比较发现,这种差异是由单个氨基酸插入顺序造成的。

海蛇突触后神经毒素含有4对二硫键,有些还含有一个游离的巯基。长吻海蛇蛇毒中的 Toxin a 含有一个游离的巯基,Horoguki 等(1984)用修饰Toxin a的巯基。由于修饰剂有2个反应基团,所以修饰 的结果是把2个毒素分子联成二聚体。二聚体的分子量为11 000,高级结构没有太大的改 变,修饰后的毒素仍有较高的毒性,与电器官乙酰胆碱受体结合能力下降,但仍然能与受 体结合。可以认为毒性下降是由于它对受体结合能力下降造成的。从上述结果可以看出, 突触后神经毒素中的巯基不是保持神经毒性必不可少的。

用1 600倍摩尔的二硫苏糖醇在室温下和纯化的乙酰胆碱受体反应lh,接着用碘乙 酸处理,经处理的乙酰胆碱受体与毒素结合的能力下降19%,如果只单独用碘乙酸处理, 则结合力不受影响,这说明毒素与受体结合不是通过毒素中的二硫键与受体中的巯基进 行的,二硫键在突触后神经毒素中明显地起维持结构的功能。 .

(七) 对组氨酸的修饰

组氣酸不是必需氣基酸,因为从眼镜王蛇Aawwa/i)蛇毒中分离出的 Toxina就不含组氨酸。对Erabutoxin b (62-4)进行碘化,在His2sJt弓丨入2个碘原子后毒 性没有变化,在短链毒素中His33 —^Phe33可能是保守的突变,如果咪唑基的PKa足够 低,His33就不带电荷,这时咪哇基和苯丙基一样是一个疏水的芳香基团。Karol等(1984) 也证明突触后神经毒素中大部分的His对修饰剂是不敏感的。Erabutoxin的His6对修 饰剂不敏感,His26敏感性很小,a-Cobratoxin的His22不敏感,a-Bungarotoxin的His4和 HiSf;8也不敏感,Crotoxin的His33对修饰剂敏感,但His4则不敏感。

对组氨酸先进行碘化,然后用纯的氚气进行还原可以制备高放射性的毒素。从黑颈眼镜蛇 蛇毒中分离的Toxin a已用这种方法获得了高放射性的标记毒素。

(八) 讨论

对于能使毒素失活的修饰作用,失活的原因是修饰作用引起构象的变化,而不是因为 某个残基被修饰本身,也许用同样方法修饰另外毒素相应的残基其毒性不受影响。现在还 不能仅用化学修饰的方法,来决定什么是维持毒素功能的必需氨基酸,只知道Arg37的胍 基是必需的正电荷基团,是与乙酰胆碱受体结合有关的。

在前面所说的功能不变氨基酸中,丁印29很显然不是必需氨基酸,因为它被修饰后没有引起毒性的消失,那么它为什么是不变氨基酸呢? 一种解释是,毒素进化到现在这种高 效率的程度可能是通过保存某些特殊的氨基酸,这些氨基酸可以被修饰,是非必需氨基 酸,它们只影响毒素毒性的大小而不能从根本上改变毒性的本质。Lee认为不变氨基酸 Trp2J Gly38以及髙度保守的八叩31和LyS/Arg5^非必需氨基酸,但可以增加毒性,能维 持神经毒素的特异性。另一种解释是,保守氨基酸的保留与否不在蛋白质水平上,而是由 DNA决定的,也许某种碱基顺序对DNA转录的构象维持起作用,不能改变,那么这种顺 序也在进化中被保留下来,反映在蛋白质上就是不变氨基酸。

 

作者:何国昌@久久久久久久新视频研究中心

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